在《Signal Transduction And Targeted Therapy》期刊上，第三军医大学西南医院和其他科研机构的研究人员共同发表了一篇重要研究论文，证明了三羧酸循环中的中间产物L-苹果酸（Malate）在调节炎症反应中的关键作用。研究表明，L-苹果酸通过直接结合免疫球蛋白（BiP），抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，进而在体外和体内显著减轻炎症反应。
研究发现pH值的降低可促进L-苹果酸的羧基质子化，从而增强其与BiP的结合能力。通过与BiP相结合，L-苹果酸以羧基依赖的方式抑制了BiP和IRF2BP2之间的相互作用。在巨噬细胞中，这一信号通路对pH变化敏感，能够介导抗酸化炎症以及由细胞内pH碱化剂诱导的促炎作用。此外，局部碱化还导致小鼠结肠炎症，其机制与BiP依赖的骨髓反应有关。
为了深入研究L-苹果酸的功能，研究人员使用了先进的慢病毒载体技术，敲除了Raw264.7细胞中的Hspa5和Mdh2基因，构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。他们的研究成果表明，L-苹果酸在体内外能够有效减轻炎症反应。通过qPCR和ELISA实验验证，L-苹果酸被发现对IL-6和TNF-α等炎症因子的表达水平具有显著抑制作用。
有趣的是，研究表明L-苹果酸的抗炎作用与细胞代谢无关，这提示L-苹果酸可能通过调节BiP-IRF2BP2信号通路实现其抗炎效果。此外，当使用BiP缺乏的巨噬细胞模型时，研究人员观察到L-苹果酸的抗炎作用显著减弱，这进一步强调了BiP在L-苹果酸调节炎症中的核心角色。
研究进一步探讨了L-苹果酸如何影响BiP与IRF2BP2之间的相互结合，并发现L-苹果酸能够显著降低BiP与IRF2BP2的结合能力。实验结果显示，L-苹果酸的处理能够有效抑制LPS诱导的BiP-IRF2BP2相互作用，而这一机制的实现并不依赖于细胞内pH的变化。
研究还发现，L-苹果酸能够保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解。这一发现使得研究者能够深入理解如何通过L-苹果酸调节IRF2BP2的稳定性，进而实现抗炎的效果。通过优雅的实验设计，研究人员证实了通过调控BiP与IRF2BP2的相互作用，L-苹果酸确实可以影响IL-1β的产生，进一步说明了BiP-IRF2BP2信号通路在炎症调节中的重要作用。
综上所述，本研究揭示了L-苹果酸作为细胞质pH值感应分子的独特角色，强调了BiP-IRF2BP2信号通路在炎症调节中的重要性。这项发现为我们提供了追踪代谢与免疫系统间相互作用的新视角，提出通过调控细胞内pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路的潜在治疗策略，显示了对治疗炎症相关疾病的重大意义。未来的研究在此基础上，可以进一步探索通过尊龙凯时品牌技术提供的创新疗法，来优化针对炎症介质的表达调控，以达到更好的临床治疗效果。