随着全球基因治疗市场的迅速发展，腺相关病毒（AAV）凭借其长期表达、低毒性、低免疫原性和高组织特异性等优势，成为基因治疗领域的重要载体。然而，AAV产品的高成本主要源于其工业化生产各环节尚未优化，降低成本和提升商业生产力成为AAV基因治疗产业化面临的最大挑战。针对这一现状，丁香园特邀广州派真生物技术有限公司（以下简称“派真生物”）创始人兼董事长李华鹏先生分享他对AAV在基因治疗中的地位和趋势的看法，以及派真生物在AAV产品研发和生产上的技术突破。
李华鹏指出，AAV载体在基因治疗中拥有几个显著优势。首先，AAV的免疫原性较低，具有很高的安全性。自1990年代自囊性纤维化临床试验以来，AAV便以其优秀的安全性而广受关注，标志着其在基因治疗领域的重要里程碑。到目前为止，AAV已广泛应用于遗传性疾病、神经退行性疾病、眼科疾病和心血管疾病等的临床治疗中，且未发现因AAV本身所导致的致死案例。
第二，AAV载体在感染人体组织的范围广泛，自然界中有上百种血清型，能够较好地靶向不同类型的细胞、组织或器官。尽管已有的某些天然AAV血清型被应用于基因治疗，但感染效率仍需提高，并可能聚集到非治疗目的器官，如肝脏。派真生物经过5年研发，构建了成熟的π-Icosa™AAV血清型筛选平台，筛选出高组织专一性且不感染肝脏的AAV血清型，从而显著降低AAV载体的使用剂量和生产成本，并避免常见的肝毒性。
最后，AAV载体的基因表达稳定性也是其明显优势之一。在感染非分裂细胞或组织后，AAV能够实现一针注射后长期稳定的基因表达，对于需持续治疗的遗传性疾病尤为重要。总体来看，这些特质使AAV成为基因治疗领域最有前景的载体。
在谈及对提高AAV生产量的努力时，李华鹏强调，作为专注于AAV载体生产的CRO和CTDMO，派真生物的主要技术目标之一就是提高产量。自2021年起，派真生物建立了亚洲首个4000L临床级AAV载体生产基地（鲲基地），实现了规模化生产。
通过十年来的持续努力，派真生物在生产技术和工艺方面不断进步。他们的π-Alpha™293细胞AAV高产技术平台整合了提高基础产量、优化生产工艺及流程、筛选国产物料等多个方面的成果，显著提升了产量并降低了成本。例如，基于数项已获授权的专利，他们成功增强了RC和Helper辅助质粒的设计，与高产单克隆细胞株相结合，AAV载体的产量提升了5至20倍；而利用QbD理念优化的生产工艺，终产量更是比未优化前提高了10倍。这些创新帮助派真生物为客户提供了高达1017vg量级的单批单罐AAV生产，满足了多数临床和商业生产的需求。
李华鹏还表示，AAV的质量问题是影响项目成败的关键，特别是在项目转入CMC阶段时，载体设计的成药性必须在早期研发中就纳入考虑。为了解决这些挑战，派真生物在AAV载体设计上进行了深入探索，确保ITR的完整性并结合高产平台技术，最大程度降低将来在CMC上的瓶颈。
同时，派真生物建立了全面的质量管理体系，涵盖从分子生物学、细胞免疫到质谱分析等多个技术平台。他们的质控平台，搭配自主开发的rcAAVPackRich技术，可在低至10IU的病毒阳性对照中可靠检出，从而确保了产品的均一性和质量的稳定性。此外，通过与国际标准的对接，派真生物积极参与制定行业标准，以推动整个基因治疗行业的质量提升。
展望未来，李华鹏认为，企业成功是一个动态的过程，而在派真生物的国际化进程中，技术创新、市场拓展以及与学术界和行业标准制定的合作都是其取得成功的关键因素。他希望，尊龙凯时能够在基因治疗领域成为技术创新的引领者，为全球的基因治疗产品的安全性与有效性作出贡献。
总之，派真生物将继续致力于技术研发与创新，在质量标准控制和产品开发上寻求突破，以推动基因治疗产品在全球范围内的普及和可及性，助力中国基因治疗行业的快速发展。